Najstarsze ślady pobytu człowieka na tym terenie, w postaci obozowiska, pochodzą sprzed 30 000 lat p.n.e. Odkryte zostały w 1932 roku na terenie nieistniejącej dziś cegielni przy ulicy Słowackiego.
W X wieku na wzgórzu zamkowym wzniesiono okazały gród o potężnych wałach drewniano-ziemnych o który od początku jego istnienia walczyli władcy Polski, Rusi i Węgier.
Pierwsze pisane źródło historyczne mówiące o Przemyślu pochodzi z 981 roku, a jest nim Latopis Nestora. Wiąże się ono z odebraniem Polsce Grodów Czerwieńskich, w skład których wchodził Przemyśl, przez księcia kijowskiego Włodzimierza Wielkiego, który przyłączył je do swojego państwa.
Miasto ponownie znalazło się w granicach Polski w 1018 r., w czasie powrotu Bolesława Chrobrego z Kijowa.
W 1071 r., gdy w Przemyślu przebywał Bolesław Śmiały wraz z całym dworem, prawdopodobnie utworzono stolicę biskupią.
W latach 1087 - 1124 Przemyśl był samodzielnym księstwem pod panowaniem dynastii Rurykowiczów. Książęta ruscy toczyli częste walki bratobójcze o władzę i ziemie, korzystając na przemian z pomocy Polski lub Węgier, a także innych sąsiadów.
W 1340 roku Kazimierz Wielki ponownie przyłącza Przemyśl do Polski, a w miejscu grodu obronnego zbudował okazały gotycki murowany zamek.
W 1370 r. miasto na krótko przeszło pod władanie króla Węgier i Polski - Ludwika, który oddał Ruś Halicką w lenno do 1397 r. księciu opolskiemu Władysławowi. Książe Władysław dbał o miasto i jego rozwój, sprowadzając ze Śląska rzemieślników, chłopów i rycerzy.
W 1379 r. władzę nad miastem i okolicą przejmują Węgrzy. Na zamku stała załoga węgierska, a miastem rządził Węgier Emeryk. Przemyśl wraca do Polski w 1387 r. po śmierci Ludwika w 1382 r. Jego córka św. Jadwiga, królowa Polski, żona Władysława Jagiełły, równocześnie spadkobierczyni części państwa węgierskiego, zajmuje swymi wojskami miasto.
Władysław Jagiełło opiekował się Przemyślem i bywał częstym gościem zamku i pobliskiej Medyki. Aktem wystawionym 1 października 1389 r. we Lwowie zatwierdził Przemyślowi, uzyskane znacznie wcześniej, prawo magdeburskie oraz określił dokładnie obszar miasta na 100 łanów (2240 ha), ustanowił ośmiodniowy jarmark coroczny i nadał liczne uposażenia i przywileje.
W czasach średniowiecza Przemyśl był stolicą Ziemi - jednostki administracji państwowej obejmującej obszar ponad 12 tys. km2.
W XIV i XV wieku Przemyśl odgrywał znaczącą rolę kulturalną. Pod koniec XIV w. została założona szkoła katedralna związana z Akademią Krakowską. Stanowiła ona wraz z kapitułą przemyską ośrodek twórczy, promieniujący daleko poza granice regionu. Wielką sławę uzyskali w owym czasie urodzony w Żurawicy Marcin Król, magister pięciu uniwersytetów (Praga, Lipsk, Padwa, Bolonia i Kraków), lekarz Zbigniew Oleśnicki, profesor Akademii Krakowskiej, autor pierwszej polskiej książki technicznej i geometrii.
W parze z rosnącymi siłami gospodarczymi szły zmiany urbanistyczne. Centrum miasta stał się Rynek. Rozbudowywały się dalsze dzielnice miasta, w których rozwijający się handel i rzemiosło wypierały coraz bardziej na peryferie jego rolnicze części. Rzemiosło organizowało się w cechy, każde rządzone osobnymi prawami na podstawie specjalnych ustaw i przywilejów.
Nie omijały miasta też liczne klęski. Najgroźniejsze to napady Tatarów (1340, 1450, 1489, 1497, 1498, 1500), Wołochów (1498) oraz pożary (1489, 1498). Najbardziej ucierpiało miasto w 1498 r. Po zdobyciu go przez hospodara wołoskiego Stefana Wielkiego, zostało wydane na łup żołnierzom, po czym zostało spalone.
XVI i częściowo XVII wiek to "złoty okres" w dziejach miasta, które głównie dzięki handlowi i licznym przywilejom królewskim było jednym z większych i bogatszych miast w Polsce. Zygmunt I Stary potwierdził miastu wszystkie przywileje wcześniej nadane, ponadto nadał przywilej na budowę łaźni z dochodów podatkowych od warzenia piwa. Jego syn, Zygmunt II August zezwolił na budowę fabryki papieru i polerowania żelaza oraz wydał Żydom przemyskim zezwolenie na zamieszkanie w mieście, którego oficjalnie nie mieli. W 1530 roku zbudowano wodociągi, a w 1560 roku w Rynku ratusz. O świetności ponad 6 tysięcznego miasta świadczyły ponadto brukowane ulice, liczne obiekty sakralne oraz mury obronne z trzema bramami i dziewięcioma basztami.
W XVI w. miasto zajmowało obszar 50 ha, w skład którego wchodził Rynek i osiem sąsiadujących ulic otoczonych wałem wzmocnionym murami i blankami. Z tego wieku pochodzi pierwsza wzmianka o moście na Sanie, a aptekarz Stanisław Sulikowski otworzył pierwszą aptekę w Przemyślu.
W XVI i XVII w. Ziemia Przemyska wydała wielu wybitnych naukowców i myślicieli, z których wymienić należy Bernarda Wapowskiego, księdza Stanisława Orzechowskiego. Z Ziemią Przemyską związani byli również Andrzej Krzycki - wybitny poeta i dyplomata, Wawrzyniec Goślicki - świetny mówca oraz Andrzej Maksymilian Fredro.
W okresie walk religijnych wśród szlachty i mieszczaństwa znalazło się wielu zwolenników reformacji. Główną tego przyczyną były wyjazdy na studia synów szlachty i mieszczan do Wiednia, Rzymu, Wenecji, Bolonii, Heidelbergu i innych miast, gdzie zetknęli się z humanizmem i reformacją oraz jej wybitnymi przedstawicielami.
Po bujnym okresie "nowinkarstwa" nastąpił kontratak sfer klerykalnych, zwany kontrreformacją. W tym okresie (głównie w XVII w.) powstały w Przemyślu liczne nowe klasztory. W mieście osiedlili się reformaci, jezuici, karmelici, bonifratrzy, misjonarze. Wiele wybudowanych w tym czasie obiektów sakralnych wykonanych zostało przez wysokiej klasy mistrzów sztuki kuratorskiej, rzeźbiarskiej i malarskiej, stanowiąc do dziś wraz z wystrojem wnętrz, bezcenne dzieła sztuki.
Nastanie w połowie XVII wieku długotrwałych wojen, klęsk żywiołowych i ogólnego kryzysu państwa położyło kres "złotego okresu" miasta. Pożar, jaki wybuchł w 1638 r. zniszczył prawie całe miasto. Niezgodnie z przywilejami organizowanie handlu i rzemiosła w prywatnych rezydencjach miejskich doprowadziło do upadku rzemiosła cechowego. Miasto było zaledwie w 1/5 części rządzone przez władze miejskie. Pozostałe to jurydyki szlacheckie, kościelne i żydowskie, wyłączone od płacenia podatków, wskutek czego miasto pozbawione było dochodów. Wielkie zubożenie mieszczan było przyczyną wyludnienia miasta, w którym dziesiątki kamienic stało pustych. Przybywało coraz więcej szlachty.
Sytuacja taka utrzymywała się około sto lat i dopiero pod koniec XVIII wieku miasto osiągnęło stan zaludnienia porównywalny ze stanem z początku XVII wieku. Brak funduszy na restaurację murów miejskich i zamku powodowało stałe ich niszczenie.
W 1648 r. miasto było oblegane przez wojska kozackie. Nie zostało zdobyte dzięki odwadze mieszczanina o nazwisku Gil. Przekradł się on nocą do Sośnicy, gdzie przebywał właściciel Żurawicy Karol Korniakt. Zebrał on kilka tysięcy własnego wojska i ruszył do Medyki by uderzyć na tyły wroga. Zdobyto obóz kozacki, a ataman Kopystyński zginął.
W czasie "potopu" Przemyśl był dwukrotnie oblegany. Za każdym razem bezskutecznie. W 1656 r. oblegali go Szwedzi, rok później książę Siedmiogrodu Grzegorz Rakoczy.
Za panowania Jana Kazimierza założono pocztę Ziemi Przemyskiej.
Pewna poprawa na odcinku życia kulturalnego nastąpiła na początku XVIII w.
W 1754 r. burmistrz Przemyśla Adam Klein zorganizował stałą drukarnię, którą do końca XVIII w. opuściło 200 książek. Pierwszą bibliotekę publiczną ufundował Wacław Sierakowski w 1759 r.
W wyniku pierwszego rozbioru Polski w 1772 r., Przemyśl przypadł Austrii, stając się stolicąjednego z dwudziestu cyrkułów. Nowe władze, mimo licznych protestów mieszkańców, rozebrały renesansowy ratusz i mury obronne, tłumacząc to złym ich stanem technicznym.
W latach 1778-1787 Przemyśl był prywatną własnością hrabiego Ignacego Cetnera.
W 1850 r. rozpoczęła się budowa umocnień wokół miasta. Dalsze pogorszenie stosunków między Austrią a Rosją doprowadziło do przebudowy Przemyśla w twierdzę klasy I, co do wielkości drugą po Verdune, a na równi z Antwerpią.
W 1859 r. rozpoczęła się budowa linii kolejowej łączącej Przemyśl z Krakowem i Lwowem, a w 1874 oddano do użytku linię kolejową na Węgry. W 1868 r. miasto uzyskało połączenie drogowe przez Gródek Jagielloński do Lwowa.
W 1868 r. założono Towarzystwo Muzyczne, rok później Stowarzyszenie Rękodzielników "Gwiazda" oraz utworzono seminarium nauczycielskie i straż pożarną.
Systematycznie wzrastała też liczba mieszkańców. W 1830 r. wynosiła ona 7 538 osób, w 1850 r. 9 500, a w 1870 r. 15185.
W czasie I wojny światowej licząca ok. 130 tys. żołnierzy Twierdza Przemyśl przeszła 3 oblężenia. 22.03.1915 r. poddała się w czasie drugiego oblężenia Rosjanom, ale po uprzednim zniszczeniu 80 fortów, 1000 dział, magazynów, amunicji, mostów i dokumentów. 03.06.1915 r. do Przemyśla wkroczyły wojska niemieckie oraz austriackie, a Rosjanie wycofali się z miasta i twierdzy.
W 1918 r. w Przemyślu był ośrodek władzy Polskiej Komisji Likwidacyjnej na czele której stał Wincenty Witos.
W okresie międzywojnia Przemyśl był w Polsce płd.- wsch. trzecim co do wielkości miastem, po Lwowie i Krakowie i ośrodkiemadministracyjno- wojskowym, pozbawionym jednak przemysłu.
Wybuch II wojny światowej dał się odczuć w Przemyślu bardzo dotkliwie. Pierwszy nalot lotniczy nastąpił 7 września, dwa dni później ewakuowano urzędy. 15.09.1939 r. do miasta wkroczyły wojska niemieckie, a 27.09.1939 Armia Czerwona.
W pierwszych dniach okupacji żołnierze Wehrmachtu dokonali w mieście licznych zbrodni. 18 września bez sądu i przyczyny rozstrzelali około 200 osób narodowości żydowskiej. Przed wycofaniem się z miasta na lewy brzeg Sanu w dniu 28 września, żołnierze niemieccy spalili, obrzucając granatami dwie zabytkowe bożnice przy ul. Jagiellońskiej.
Od września 1939 do czerwca 1941 wzdłuż miejskiego odcinka Sanu wiodła niemiecko-sowiecka granica państwowa. Prawobrzeżna część miasta była administracyjnie przynależna do obwodu drohobyckiego.
W lewobrzeżnej części Przemyśla, nazwanej przez okupanta Deutsch-Przemyśl, władze niemieckie przystąpiły do prac nad rozbudową stacji Zasanie i w Żurawicy, modernizacją dróg itp. Hitlerowcy od pierwszychdni swego panowania dokonywali licznych aresztowań Polaków, m.in. za akcję organizowania przerzutów przez San, a następnie przez Karpaty i Węgry do Francji oficerów i wszystkich chętnych do czynnej walki w szeregach Wojska Polskiego z okupantem.
Zarządzeniem Hansa Franka z czerwca 1940 do Deutsch-Przemyśl przyłączono Ostrów, Buszkowice, Buszkowiczki, Kuńkowce, Żurawicę, część Ujkowic i Bolestraszyc. W 1942 r. utworzono dzielnicę żydowską, zlikwidowaną dwa lata później.
22 czerwca 1941 r. w dniu napaści hitlerowców na Związek Radziecki, Przemyśl znalazł się na pierwszej linii frontu. Prawobrzeżna część miasta została zaatakowana przez 101 Dywizję Piechoty i część 257 Dywizji Pancernej z 54 korpusu Armii "Południe". Walki o miasto trwały 5 dni.
Wyzwolenie spod okupacji hitlerowskiej przyszło 27.07.1944 r. Działania wojenne w latach 1939-1944 doprowadziły do zniszczenia 44% zabudowań, wymordowano 29 tys. osób.
W wyniku postanowień teherańskich i jałtańskich Przemyśl został oddzielony odterenów, które od wieków stanowiły naturalne zaplecze ekonomiczne.
W latach 1944-75 Przemyśl był siedzibą powiatu i równocześnie miastem na prawach powiatu. W wyniku reformy administracyjnej w czerwcu 1975 roku stał się siedzibą województwa. Status ten stracił 1 stycznia 1999 r.
2 czerwca 1991 r. Ojciec Święty Jan Paweł II odwiedził Przemyśl, gdzie po raz pierwszy w Polsce spotkał się z przedstawicielami kościoła bizantyjsko-ukraińskiego.
W 1991 r. odnowiono katolicką diecezję przemyską obrządku greckokatolickiego, którego jurysdykcja rozciąga się na terytorium całego kraju. Rok później papież Jan Paweł II dokonał reformy organizacji terytorialnej kościoła rzymskokatolickiego w Polsce, w wyniku czego powstała archidiecezja przemyska.
Obecnie miasto liczy 70 tys. mieszkańców i zajmuje obszar 44 km kwadratowych.